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佰创娱乐武汉病毒所等筛选得到沙粒病毒入侵抑制剂
作者:佰创娱乐 来源于:佰创娱乐_平台APP下载〈注册首页〉    发布于:2019-01-20 13:00    文字:【】【】【

  LASV属沙粒病毒科(Arenaviridae),哺乳类沙粒病毒属(Mammarenavirus),引发烈性传染病拉沙热,被美国疾控中心归类为A类生物恐怖病原(Category A bioterrorism agent)。LASV的天然宿主是啮齿类多乳鼠,人主要通过接触含有病毒的动物排泄物或气溶胶感染,人与人之间也会发生相互传播。LASV主要在西非地区流行,每年约30万-50万人感染,在住院患者中的致死率最高可达70%,幸存者往往也会伴有耳聋等严重后遗症。在今年年初,尼日利亚爆发了该国史上最严重的一次拉沙热疫情,从1月1日到4月29日,已有420人确认感染拉沙热,114人死亡。了解LASV的致病机制,发展针对LASV的治疗手段非常必要。目前还没有FDA批准的针对LASV的特效药物和疫苗,治疗手段仅限于在感染早期使用广谱抗病毒药物利巴韦林,因此迫切需要研发高效、特异的抗LASV药物。

  病毒入佰创娱乐侵是病毒生命周期的第一步,是抗病毒药物设计的重要靶点之一。研究人员构建了以水泡性口炎病毒(VSV)为骨架、囊膜蛋白为LASV囊膜糖蛋白GPC(glycoprotein complex)的假型病毒(LASVpv)和重组病毒(LASVrv),LASVpv和LASVrv由于囊膜蛋白与LASV相同,因此可以在生物安全二级的条件下模拟LASV的入侵过程。由于其携带报告基因,可用于高通量筛选实验。

  为进一步探索四种化合物的作用机制,研究人员通过膜融合实验,证明四种化合物均能显著抑制LASV GPC介导的膜融合。且发现化合物57也能显著抑制JUNV/SABV/CHAPV/GTOV/MACV GPC介导的膜融合,从而抑制病毒的进入。接着通过LASV病毒耐药株筛选,发现抑制剂21的耐药点突变是GP2跨膜区(TM)的第428位的亮氨酸(L)突变为丝氨酸(L428S),抑制剂29、57、72的耐药点突变是GP2 TM的第446位的苯丙氨酸(F)突变为亮氨酸(F446L)。研究发现L428S和F446L及其联合突变假病毒对四种抑制剂均有显著的耐药效果。

  研究发现耐药点突变L428S和F446L都是位于GP2 TM α螺旋的同一侧,因此,研究人员猜想GP2 TM存在药物的耐药性/敏感性界面,接下来他们对GP2 TM进行丙氨酸扫描膜融合实验并通过化合物29鉴定其敏感性,结果发现GP2 TM α螺旋针对化合物29明显划分为耐药性/敏感性界面(图2)。

  实验证明四种化合物可以显著抑制LASV的进入,相比于ST-161,显著提高了抗病毒效果,并具有广谱抗病毒活性。其作用机制是通过作用于SSP与GP2的相互作用界面,稳定GPC融合前的构象,抑制膜融合而达到抗病毒的效果。以上研究为沙粒病毒的暴发流行提供了药物储备,为抗沙粒病毒的药物研发提供了理论依据与优化策略。

  南开大学与武汉病毒所联合培养硕士研究生张光顺为论文第一作者,武汉病毒所副研究员王薇为通讯作者。

  该研究得到国家重点研发计划(2018YFA0507204)、国家自然科学基金(31670165)、武汉国家生物安全实验室高端用户培育项目课题暨中科院高致病性病原生物学与生物安全重点实验室开放研究基金课题(NBL2017008)、病毒学国家重点实验室开放课题(2018IOV001)资助。

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